Com um simples corte em um gene, médicos poderão um dia reduzir permanentemente níveis perigosamente altos de colesterol, possivelmente eliminando a necessidade de medicação, segundo um novo estudo piloto publicado no sábado (8) no New England Journal of Medicine.

O estudo foi extremamente pequeno — apenas 15 pacientes com doença grave — e foi projetado para testar a segurança de um novo medicamento administrado via CRISPR-Cas9, uma espécie de tesoura biológica que corta um gene específico para modificá-lo ou ativá-lo e desativá-lo.

Os resultados preliminares, no entanto, mostraram uma redução de quase 50% na lipoproteína de baixa densidade, ou LDL, o colesterol “ruim” que desempenha um papel importante nas doenças cardíacas — a principal causa de morte entre adultos nos Estados Unidos e no mundo.

O estudo, que será apresentado no sábado (15) na Conferência Científica da American Heart Association em Nova Orleans, também encontrou uma redução média de 55% nos triglicerídeos, um tipo diferente de gordura no sangue que também está ligado a um maior risco de doenças cardiovasculares.

“Esperamos que esta seja uma solução permanente, onde pessoas mais jovens com doença grave possam se submeter a uma terapia gênica única e ter níveis reduzidos de LDL e triglicerídeos pelo resto de suas vidas”, disse o autor sênior do estudo, Steven Nissen, diretor acadêmico do Instituto Cardíaco, Vascular e Torácico Sydell e Arnold Miller Family da Clínica Cleveland, em Ohio.

“Isso é um sonho realizado”, disse Nissen. “Se você me perguntasse há 15 anos se poderíamos fazer algo assim, eu teria achado que você estava louco”

Atualmente, cardiologistas querem que pessoas com doenças cardíacas existentes ou aquelas nascidas com predisposição para colesterol de difícil controle reduzam seu LDL bem abaixo de 100, que é a média nos Estados Unidos, disse o Dr. Pradeep Natarajan, diretor de cardiologia preventiva do Hospital Geral de Massachusetts e professor associado de medicina da Escola de Medicina de Harvard em Boston.

“Existem evidências que sugerem que o nível ideal de colesterol é entre 40 e 50, o que é muito difícil de alcançar apenas com dieta e estilo de vida”, disse Natarajan, que não participou do estudo.

“Agora, os medicamentos atuais já podem reduzir o colesterol LDL aos níveis encontrados no estudo — na verdade, alguns medicamentos são um pouco mais potentes”, disse ele

“Então teremos que esperar para ver se este tratamento funciona tão bem quanto este primeiro estudo sugere.”

Embora preliminares, os resultados são empolgantes devido à dificuldade de lembrar de tomar medicação diária — e às vezes três ou quatro — para controlar os níveis elevados de colesterol, afirmou a cardiologista preventiva Dra. Ann Marie Navar, professora associada de cardiologia do Centro Médico UT Southwestern em Dallas, Texas.

“Apesar de termos muitas terapias disponíveis, a maioria das pessoas não tem seu LDL sob controle”, disse Navar, que não participou do estudo.

“Se você tem 20 anos e colesterol muito alto, pode fazer muito mais sentido ter um tratamento único que não exija tomar um comprimido todos os dias ou uma injeção a cada duas semanas pelos próximos 60 anos”, explicou. “O potencial disso é simplesmente enorme.”

Uma mutação benéfica para reduzir o colesterol alto

A ideia do tratamento de edição gênica veio de uma fonte incomum — uma mutação genética. Nesse caso, o gene ANGPTL3, ou proteína 3 semelhante à angiopoietina, responsável por regular o LDL e os triglicerídeos, é desativado.

Pessoas com um gene ANGPTL3 não funcional — que segundo Natarajan corresponde a cerca de 1 em cada 250 pessoas nos EUA — têm níveis baixos de colesterol LDL e triglicerídeos ao longo da vida sem aparentes consequências negativas. Elas também têm risco extremamente baixo ou nulo de desenvolver doenças cardiovasculares.

“É uma mutação que ocorre naturalmente e protege contra doenças cardiovasculares”, disse Nissen, titular da Cátedra Lewis e Patricia Dickey em Medicina Cardiovascular na Cleveland Clinic. “E agora que temos o CRISPR, temos a capacidade de modificar os genes de outras pessoas para que elas também possam ter essa proteção.”

Diferentes doses do medicamento baseado em CRISPR foram administradas aos participantes do estudo por infusão: Um grupo recebeu uma dose muito pequena de 0,1 miligramas por quilograma, enquanto outros receberam níveis de 0,3 a 0,8 miligramas por quilograma, disse o autor principal do estudo, Dr. Luke Laffin, cardiologista preventivo do Instituto do Coração, Vascular e Torácico da Cleveland Clinic.

“A redução média de 55% nos triglicerídeos e quase 50% no colesterol LDL ocorreu na dose mais alta”, afirmou Laffin.

“Isso é empolgante porque atualmente não existem terapias disponíveis que reduzam simultaneamente o colesterol LDL e os triglicerídeos.”

Houve uma pequena diminuição no HDL (lipoproteína de alta densidade), conhecido como colesterol “bom”. No entanto, essa queda no HDL também é encontrada em pessoas com a mutação ANGPTL3 e não parece ser prejudicial, afirmou Laffin.

“O distúrbio mais comum que vemos em nossa clínica de prevenção é a hiperlipidemia mista — pessoas que têm dificuldade para controlar tanto o LDL quanto os triglicerídeos”, disse Nissen. “Então, poder fazer isso simultaneamente é realmente um desenvolvimento importante.”

Perfil de segurança a longo prazo

Em pessoas com a mutação natural, o gene ANGPTL3 está desativado em todas as células do corpo — músculos, coração, pulmões e assim por diante. O novo medicamento, no entanto, tem como alvo apenas o fígado, o órgão responsável pela síntese de triglicerídeos e produção de colesterol, além de remover o excesso de colesterol da corrente sanguínea.

Isso é tranquilizador para a segurança do medicamento a longo prazo, disse Nissen, tornando menos provável que genes em outras partes do corpo também sejam editados.

Os efeitos colaterais do tratamento inicial foram mínimos, principalmente irritação nos locais de infusão, segundo o estudo. Uma pessoa sofreu uma hérnia de disco na coluna, e outra teve um aumento nas enzimas que poderia indicar dano hepático, mas esses níveis se normalizaram dentro de duas semanas.

No entanto, uma pessoa faleceu seis meses após a infusão: “Ele tinha doença cardiovascular extensa e avançada, e recebeu a menor dose de 0,1, uma dose que não faz efeito algum”, disse Nissen.

“Não acreditamos que sua morte tenha qualquer implicação para o estudo”, disse ele. “Além disso, o FDA recomendou que essas pessoas sejam acompanhadas por 15 anos após o término dos ensaios para verificar se há efeitos adversos a longo prazo. Isso será feito, e é a coisa certa a fazer.”

Os ensaios clínicos de Fase 2 começarão em breve, seguidos rapidamente pelos ensaios de Fase 3, que são projetados para mostrar o efeito do medicamento em uma população maior, disse Nissen.

“Esperamos fazer tudo isso até o final do próximo ano”, afirmou Nissen.

“Estamos avançando muito rapidamente porque existe uma enorme necessidade médica não atendida — milhões de pessoas têm esses distúrbios e muitas delas não estão em tratamento ou interromperam o tratamento por algum motivo. Isso representa um grande problema de subtratamento aqui nos Estados Unidos.”

No entanto, ainda é cedo, e já houve medicamentos similares que pareciam promissores no início, mas foram posteriormente rejeitados devido a preocupações com a segurança, disse Nadar.

“A mensagem mais importante a ser levada para casa é: se você está tomando medicamento para baixar o colesterol, continue tomando”, disse ela. “Todos os dados mostram que quanto mais tempo você mantiver seu colesterol LDL baixo, melhor será o resultado. Uma pessoa que reduz seu LDL de 100 para 30 por apenas um ano estará muito menos protegida do que alguém que reduziu seu colesterol de 100 para 50 por toda a vida.”